澳门威尼斯

这类G蛋白是生物体内信息传递的重要媒介

五月 3rd, 2019  |  科学

澳门威尼斯 1

想要了解G蛋白偶联受体,则必须从G蛋白说起。G蛋白是一类可以与生物小分子GDP或GTP结合,具有特征性GTP酶活性的蛋白质。在动物体内,最重要的一类是“三聚体G蛋白”——也就是1994年诺贝尔生理学或医学奖的故事。这类G蛋白是生物体内信息传递的重要媒介,可以接收上游信号,并把这些信号传递给下游的诸如腺苷酸环化酶、磷脂酶C等效应器,产生多种第二信使,并通过级联放大最终产生各种生理效应。[1]
[2]
[3]

澳门威尼斯 2

一种三聚体G蛋白的分子结构以及它与GTP相互作用时空间结构改变示意图。[4]

在信号转导的途径上,三聚体G蛋白的上游是一类具有七个跨膜区域的细胞膜受体蛋白,它们就是G蛋白偶联受体。这些蛋白质横跨在细胞的边界——细胞膜之上,一面可以接触外面世界的信号,一面可以与细胞内部的物质发生作用,他们是细胞外信息进入细胞内的桥梁。[1]
在很多生物体中,三聚体G蛋白的三个亚基都有多种不同的形式,因而不同的组合数量繁多,相应的,这些生物体内也存在大量不同的G蛋白偶联受体。纵观人类基因组,我们拥有至少907个G蛋白偶联受体,[5]
而且这个数字还在一直变化中,目前的数据是1000个上下
[6]
——这个数量相当于人体所有编码蛋白质基因的5%。这样的数量并不惊人,毕竟在几种常见的模式动物中,简单如秀丽隐杆线虫(1149种以上),复杂如小鼠(1318种以上),都拥有比人类数量更多的G蛋白偶联受体。[7]

澳门威尼斯,虽然这些微小的蛋白质看不见摸不着,但是它们与我们的日常生活息息相关,如果没有G蛋白偶联受体,人类根本无法生存下去。如果没有视紫质,我们将看不见光线;如果没有嗅觉受体,我们将闻不见气味;如果没有β-肾上腺素受体,我们将无法调节血糖;如果没有毒蕈碱受体,乙酰胆碱将无法将心跳速度限定在合理范围内;如果没有5-羟色胺受体,我们甚至无法感受幸福……[3]

澳门威尼斯 3

G蛋白偶联受体分子水平作用机制。[6]

本届诺贝尔奖得主莱夫科维茨是从上个世纪60年代末起开始相关研究的,当时研究的内容是促肾上腺皮质激素。在成功分离得到了这种重要激素的受体,并成功地解析了它的作用机制十余年之后,他所带领的研究团队第一次克隆到了编码这个受体的基因。在80年代初,克隆一个基因犹如大海捞针,而莱夫科维茨招收的博士后——也就是本届诺贝尔奖的另一位得主——科比尔卡做到了。这个基因的克隆是将他们推上诺贝尔奖得主宝座的关键,因为他们很快发现这种受体的结构与之前发现的光受体视紫质有些许类似。

澳门威尼斯 4

肾上腺皮质激素受体βAR与视紫质的同源性分析。[6]

“这两种感受完全不同类型的刺激受体会不会是有联系的?”他们灵光一闪的念头使得G蛋白偶联受体家族被建立起来,因为他们知道肾上腺皮质激素受体与光受体结构类似,且都与G蛋白相互作用,当时人们所知道的类似的受体还有三十多个——这些受体拥有相似的,埋藏在细胞膜内的跨膜区域,但是暴露在细胞内与细胞外的部分千差万别。[2]

这个家族的建立大大推动了人类对细胞信号转导途径的认识。之后的二十多年里,随着生物学的发展日新月异,人们对这条途径的理解已经十分深刻,而且也被广泛应用。很多人类疾病与G蛋白偶联受体相关,因此它是制药行业重点研究的对象。据统计,在所有现代药物中,有40%以上是以G蛋白偶联受体作为靶点的。
[8]
其中著名的药物包括奥氮平、氯雷他定、雷尼替丁、替加色罗等等。

科比尔卡2011年在此领域又取得了另一项重大突破:他和他的研究团队通过X射线晶体衍射的手段解出了β-肾上腺素受体被激素激活、向细胞发送信号时的结构——这是几十年来肾上腺皮质激素受体研究的又一重要成果,一方面为为G蛋白偶联受体信号转导途径的作用机制提供了最直接的实验证据,一方面也为将来的研究提供了更多值得参考的细节。

澳门威尼斯 5

G蛋白偶联受体(蓝色)、三聚体G蛋白(红色)与激素(黄色)结合时的晶体结构。[6]

一项前后进行了43年的杰出研究最终获得了诺贝尔奖,功夫不负有心人。科学,是值得奉献一生的事业。

 

 

参考资料

[1] (1, 2) Nelson DL, Cox MM. G protein-coupled receptors and second messengers. In Ryan M et al . eds. Lehninger Principles of Biochemistry . 3rd ed. Worth Publishers. 449-469
[2] (1, 2) 沈珝琲, 方福德. 与G蛋白耦联受体媒介的信息传递. 吴雪梅等. 编辑. 《真核基因表达调控》. 高等教育出版社/斯普林格出版社. 92-95
[3] (1, 2) 王镜岩, 朱圣庚, 徐长法. 细胞信号传递系统. 邓捷等. 编辑. 《生物化学》. 第三版(下册). 高等教育出版社. 554-561
[4] Oldham WM, Hamm HE. Heterotrimeric G protein activation by G-protein-coupled receptors. Nature Reviews Molecular Cell Biology , 9 : 60-71
[5] Zhang Y, Devries ME, Skolnick J. Structure Modeling of All Identified G Protein-Coupled Receptors in the Human Genome. PLoS Comput Biol. , 17 ;2(2):e13
[6] G-protein–coupled receptors: Advanced Information for The Nobel Prize in Chemistry 2012
[7] Perez DM. From Plants to Man: The GPCR “Tree of Life”. Mol Pharmacol , 67 (5):1383–1384
[8] Filmore D. It’s a GPCR world. Modern Drug Discovery , 7 (11): 24–28.
标签:, , , , ,

Your Comments

近期评论

    功能


    网站地图xml地图